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FREDERICK SANGER |
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FREDERICK SANGER und der genetische Code. geb.1918. Grundlage der genetischen Forschung - deren gr��te Aufgabe mittlerweile die Kartographierung des menschlichen Genoms mit seinen 100 000 Genen und drei Milliarden Basenpaaren darstellt - ist die Arbeit des britischen Biochemikers Frederick Sanger. Seine Bedeutung basiert auf zwei Entdeckungen, die f�r die Molekularbiologie absolut entscheidend waren. 1954 war Sanger der erste, dem es gelang, die vollst�ndige Anordnung der Aminos�uren im Insulin zu beschreiben. Sp�ter wandte er sich dem Studiumder DNS selbst zu und entwickelte Methoden zur Entzifferung langer Nukleotidsequenzen, auf denen der genetische Code eingeschrieben ist. Sie waren der Schl�ssel f�r eine Reihe von technischen Durchbr�chen mit enormen Folgen f�r die medizinische und biologische Forschung. �Dadurch�, schreibt Christopher Wills, �schuf Sanger vielleicht mehr als jeder andere die Voraussetzungen f�r das Humane Genome Project und die gegenw�rtigen aufsehenerregenden Entwicklungen in der menschlichen Genetik.� Sanger wurde zweimal der Nobelpreis verliehen, und seine zentrale Rolle in der komplexen Entwicklung der Molekularbiologie hatte sich in den letzten zwei Jahrzehnten mehr als best�tigt. Frederick Sanger wurde am 13. August 1918 in Rendcomb, Gloucestershire, als Sohn eines Arztes gleichen Namens und Cicely Crewdson Sanger geboren. Er wuchs in wohlhabenden Verh�ltnissen auf, war an der Bryanston School ein durchschnittlicher Sch�ler und besuchte ab 1936 das St. John's College in Cambridge, wo auch sein Vater studiert hatte. Urspr�nglich an Medizin interessiert, begann er sich bald dem damals noch relativ neuen Fach der Biochemie zuzuwenden. �Die Vorstellung�, sagte er sp�ter, �die Biologie durch chemische Begriffe zu erkl�ren, hatte etwas Aufregendes.� 1939 schlo� er das Studium ab, 1943 promovierte er �ber Lysin, eine der Aminos�uren. Als Qu�ker war er w�hrend des Zweiten Weltkriegs vom Milit�rdienst befreit, und von 1944 bis 1951 arbeitete er im Rahmen eines medizinischen Forschungsstipendiums in Cambridge. Als Sanger zur Biochemie stie�, begannen sich die Unklarheiten, die fast ein halbes Jahrhundert die Disziplin bestimmt hatten, zu lichten. Man begann die vielf�ltigen Verbindungen in der Zelle zu klassifizieren und zu verstehen, die von EMIL FISCHER postulierte �Schlo�- und Schl�sselbeziehung� zwischen Enzym und Substrat wurde nachgewiesen und man wu�te, da� Enzyme Proteine sind, die spezifische Funktionen erf�llen und aus Aminos�uren bestehen. Immer deutlicher zeichnete sich ab, da� alle Proteine aus Aminos�uren aufgebaut sind. Im Labor von A. c Chibnall in Cambridge, in dem Sanger arbeitete, befa�te man sich intensiv mit Insulin, einem der einfacher gestalteten Proteine. Insulin ist ein in den Zellen der Bauchspeicheldr�se gebildetes Hormon. Es hat die wichtige Aufgabe, Kohlenwasserstoffe in den einfachen Zucker Glucose umzuwandeln und damit den Zuckerspiegel des Bluts zu regulieren. Ist nicht gen�gend Insulin im K�rper vorhanden, stirbt der Mensch an Diabetes. Frederick Bantin und Charles Best machten 1922 eine der ber�hmtesten Entdeckungen in der Medizingeschichte, als sie einem diabeteskranken jungen Mann reines Insulin verabreichten. In den folgenden zwei Jahrzehnten wurde Insulin in kristalliner Form hergestellt und ihre verschiedenen Aminos�uren wurden identifiziert. An diesem Punkt setzte Sanger mit seiner Arbeit an. In einer langwierigen und ungemein wichtigen Analyse bestimmte er die spezifische Reihenfolge der beiden miteinander verbundenen Aminos�ureketten des Insulins. Um die Kettenenden zu bestimmen, wandte er eine seither als Sangers Reagens bezeichnete L�sung an. Die Reihenfolge der Aminos�uren allerdings blieb unsichtbar, bis er entdeckte, wie sie zu fixieren und anhand der charakteristischen Spuren, die sie beim Filtern durch Papier hinterlassen, zu analysieren waren. 1955, nach fast zw�lf Jahren Arbeit, besa� er eine komplette Analyse des Insulins, deren Bedeutung sofort erkannt wurde. 1958 wurde ihm der Nobelpreis f�r Chemie verliehen. Langfristig hielt die Entdeckung der Insulinstruktur f�r die Medizin gro�e Versprechungen bereit, sie hatte aber auch unmittelbare Auswirkungen auf die Molekularbiologie. Zum ersten Mal war nun zweifelsfrei nachgewiesen worden, da� Proteine einzig aus Aminos�urekombinationen bestehen. Kurz darauf entwarf FRANCIS CRICK die Vorstellung, da� die Hauptaufgabe der DNS die Erzeugung einer gro�en Vielfalt von Proteinen mit spezifischen Funktionen sei. Zu verstehen, wie die DNS die Instruktionen zur Proteinbildung verwaltet und weitergibt, wurde zu einer der gr��ten Herausforderungen der Biochemie. Ein Zwischenschritt, bevor Sanger mit seinen Forschungen zu den Nukleins�uren beginnen konnte, betraf die Entzifferung des genetischen Codes. Um 1961 zeigten Experimente, da� Gruppen von je drei Nukleotiden, sogenahnte Tripletts, die sich auf dem DNS-Strang befinden, Codone bilden. Diese Codone stehen f�r die verschiedenen Aminos�uren. Sie enthalten Anweisungen zum Zusammenbau der Aminos�uren in einer bestimmten Reihenfolge, die dann in die Proteinsynthese eingebaut werden. Ein bestimmter DNS-Abschnitt, auf eine Ribonukleins�ure (RNS)-Matrize kopiert, erzeugt diesen Zusammenbau gem�� einem Prinzip, das manchmal wie folgt angegeben wird: Die DNS erzeugt die RNS erzeugt das Protein. 1962 trat Sanger dem Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology in Cambridge bei. Nach einigen �mageren� Jahren, in denen er wenig zur Forschung beigetragen hatte, war er nun zur Erforschung der DNS und RNS bereit. Er und seine Laborkollegen suchten nach Methoden, um die Reihenfolge der Nukleotide, die die genetische Information einbetten, erkennen und die langen Basen-folgen auf den DNS- und RNS-Abschnitten bestimmen zu k�nnen. Neue Strategien zur Bestimmung der Nukleotidsequenzen wurden m�glich, je mehr man �ber die komplexen molekularen Prozesse der DNS wu�te. So mu�te Sanger, als er mit seiner Arbeit begann, auf Methoden zur�ckgreifen, die er bereits beim Insulin angewandt hatte. 1968 war er soweit, da� er einen RNS-Abschnitt mit 120 Nukleotiden dekodiert hatte - f�r die damalige Zeit ein Rekord. Aber schnellere und weniger m�hevolle Techniken waren notwendig. Anfang der 70er Jahre zerlegte er die DNS nicht mehr in einzelne Abschnitte, sondern begann mit Versuchen, mittels radioaktiv markierter Nukleotide Kopien eines DNS-Strangs zu erstellen. Er benutzte dabei verschiedene Methoden. Indem er DNS-Polymerase, einen neuentdeckten Katalysator, in Verbindung mit radioaktiv markierten Nukleotiden verwandte, konnte er noch l�ngere Abschnitte identifizieren. Als er feststellte, da� er die DNS-Polymerase-Methode kontrolliert einsetzen konnte, wenn er bestimmte Basen auslie�, erfand er die sogenannte �Plus-Minus�-Methode der Sequenzbestimmung. �Die beste Idee, die ich jemals hatte�, wie er sagte. �Sie war originell und letztendlich �beraus erfolgreich.� Und er fand heraus, da� er chemisch ver�nderte Basen als Endzwischenst�cke der Kette verwenden konnte; die so abgegrenzten DNS-Abschnitte konnte er elektrisch der L�nge nach zerlegen, so da� sich die Nukleotide in den Abschnitten als kleine Streifen abzeichneten, die in vier zu den jeweiligen Basen korrespondierenden Reihen aufgespalten sind. 1974 begann Sanger damit, die Sequenz des relativ einfachen Virus Phi X174 zu bestimmen. Vier Jahre sp�ter ver�ffentlichte er die gesamte, aus 5386 Basen bestehende Sequenz - der bis dahin l�ngste Strang, der bestimmt worden war, und ein H�hepunkt in Sangers Karriere. Die Fortschritte in der Sequenzbestimmung, die danach folgten, verliefen mit exponentieller Geschwindigkeit. 1980 erhielt Sanger - zusammen mit Walter Gilbert und Paul Berg - seinen zweiten Nobelpreis f�r Chemie in Anerkennung dessen, was sich im darauffolgenden Jahrzehnt als Revolution in der Biologie abzeichnen sollte. Die F�higkeit, die DNS zu dekodieren, h�lt neue Techniken zur Manipulation genetischen Materials bereit, darunter die Erzeugung von Genen, um damit bestimmte Proteine herstellen zu k�nnen. 1982 wurde das menschliche Insulin-Gen Bakterien eingef�gt und war somit das erste der mittlerweile zahlreichen Produkte der Gentechnologie. Die Aussicht, das gesamte menschliche Genom zu bestimmen - einen DNS-Strang von ein Meter f�nfzig L�nge, 0,00000125 Millimeter Dicke, mit drei Milliarden Basen-paaren -, r�ckte durch die immer ausgefeilteren und automatisierten Methoden der Sequenzbestimmung in mittleri weile greifbare N�he. Das Projekt, Mitte der 80er Jahre vorgeschlagen, wurde von der US-Regierung aufgegriffen und finanziell unterst�tzt. Frederick Sanger zog sich 1983 vom Forschungsbetrieb zur�ck, f�nf Jahre sp�ter ging er im Alter von siebzig Jahren in den Ruhestand. Obwohl er nicht vorgehabt hatte, so jung zur�ckzutreten, �war die Gelegenheit �berraschend g�nstig. Denn mit der DNS-Sequenzmethode hatte unsere Arbeit ihren H�hepunkt gefunden. Alles weitere w�re nur ein Abstieg gewesen.� Er k�mmert sich um seinen Garten, segelt und lebt mit seiner Frau Margaret Joan Howe, mit der er seit 1940 verheiratet ist und drei Kinder hat. |
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